William Arcese — Unità di Trapianto Cellule Staminali, Policlinico, Università “Tor Vergata”, Roma
Introduzione
Le basi biologiche del trapianto allogenico sono state poste negli anni ‘50 con l’individuazione delle cellule staminali ematopoietiche (CSE) nel sangue midollare e la scoperta del sistema maggiore di istocompatibilità nell’uomo (major histocompatibility complex-human leukocyte antigen; MHC-HLA).
I primi tentativi pionieristici di trapianto sono stati effettuati tra gli anni ’50 e ’60 ed il primo trapianto, effettuato con successo secondo criteri di compatibilità tessutale donatore/ricevente, è stato pubblicato nel novembre del 1968. Infine, nel 1975 il gruppo di Seattle ha pubblicato i risultati dei primi 110 pazienti trapiantati, fornendo le basi per l’applicazione clinica del trapianto di midollo osseo su larga scala.
Il trapianto allogenico di CSE è oggi largamente impiegato nel trattamento di molte patologie ematologiche, sia neoplastiche che non neoplastiche, e rappresenta una valida opzione terapeutica anche per alcune patologie dismetaboliche congenite e gravi deficit immunitari.
Fin dalla prima metà del ‘900, Jacobson e Lorenz avevano dimostrato le capacità rigenerative delle cellule presenti nel midollo osseo e nella milza; queste, infatti, erano in grado di dare origine nei topi alla ricostituzione del compartimento emopoietico dopo somministrazione di dosi potenzialmente letali di radiazioni.
Le CSE sono contenute nel midollo osseo, nel sangue periferico, nel sangue di cordone ombelicale e, oltre ai globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, da esse derivano le cellule costituenti numerosi altri tessuti: macrofagi degli alveoli polmonari, cellule di Kupffer nel fegato, osteoclasti, cellule di Langherans della cute, la microglia nel cervello e, come dimostrato recentemente, anche cellule muscolari striate .
Le caratteristiche fondamentali delle CSE, che ne rendono possibile l’uso clinico nel trapianto, sono rappresentate da:
- automantenimento (self-renewal)
- differenziazione in precursori delle linee cellulari eritroide, mieloide, megacariocitaria e linfoide
- homing: termine con cui si intende la capacità delle CSE di raggiungere la sede midollare, dopo essere state infuse per via endovenosa, e di insediarsi nel microambiente midollare grazie all’interazione tra specifiche molecole (selectine ed integrine), presenti sulla superficie dell’endotelio midollare e sulla membrana cellulare delle CSE
- capacità di mantenere caratteristiche di vitalità dopo processi di manipolazione come la criopreservazione e lo scongelamento.
Nel trapianto di CSE il donatore potrà essere singenico o, molto più comunemente, allogenico.
Il trapianto è definito “singenico” quando il donatore è rappresentato da un gemello identico omozigote. I gemelli omozigoti rappresentano lo 0.3% di tutte le nascite, pertanto questo tipo di trapianto rappresenta un’evenienza estremamente rara.
Il trapianto allogenico è una procedura terapeutica complessa che consiste nell’infusione nel paziente di CSE, prelevate da un donatore sano (familiare o non correlato, HLA compatibile o anche incompatibile), dopo una terapia pre-trapianto, comunemente indicata come “regime di condizionamento”.
Il condizionamento pre-trapianto allogenico deve rispondere a 3 requisiti fondamentali:
1) creare spazio midollare al fine di permettere alle CSE del donatore di insediarsi nel proprio microambiente
2) indurre un intenso effetto antitumorale, eliminando la maggior quantità di cellule malate residue fino all’eradicazione.
3) indurre nel ricevente un’immunosoppressione sufficientemente profonda, tale da impedire il fenomeno del rigetto, permettendo così l’attecchimento delle cellule ematopoietiche ed immunocompetenti del donatore.
Tale terapia pre-trapianto consiste nella somministrazione di alte dosi di chemioterapia, associata o meno a radioterapia, intesa come irradiazione corporea totale (Total Body Irradiation; TBI). L’intensità dei regimi di condizionamento può essere modificata ed, attualmente, si distinguono 1) regimi mieloablativi (myeloablative conditioning; MAC), ad alta intensità chemio-radioterapica e 2) regimi a ridotta intensità (reduced intensity conditioning; RIC).
Le alte dosi di chemioterapici e la radioterapia, per la tossicità d’organo da essi indotta, sono responsabili di complicanze ed effetti collaterali sia precoci che tardivi.
I regimi di condizionamento ad intensità ridotta, che mantengono un’attività prevalentemente immunosoppressiva, sono stati introdotti al fine di ridurre la tossicità secondaria alle alte dosi di chemio-radioterapia e offrire un’opzione terapeutica trapiantologica anche a pazienti di età più avanzata o portatori di co-morbidità, condizioni queste che espongono il paziente ad una maggiore tossicità e, di conseguenza, ad un aumentato rischio di mortalità trapianto-correlata (transplant related mortality; TRM).
Nel trapianto allogenico i linfociti T del donatore svolgono un ruolo fondamentale. Essi sono responsabili di quella complicanza, specifica del trapianto allogenico, che è la malattia del trapianto contro l’ospite, comunemente conosciuta con il termine tecnico di Graft-versus-Host Disease (GVHD).
Espressa in una forma acuta ed una cronica, la GVHD consiste in una aggressione citotossica da parte delle cellule T del donatore verso organi e tessuti bersaglio del ricevente.
Alla GVHD è, comunque, associato un effetto protettivo contro il rischio di recidiva post trapianto, comunemente chiamato effetto di Graft versus Leukemia (GVL), mediato dai linfociti T e natural killer (NK) del donatore in grado di esprimere attività citotossica verso il residuo di cellule normali e patologiche eventualmente ancora presenti nel ricevente dopo il regime di condizionamento.
L’effetto terapeutico indotto dal fenomeno della GVL può essere talmente intenso che, in caso di recidiva post trapianto di malattie particolarmente suscettibili all’effetto di immunoterapia cellulare, la sola infusione di linfociti del donatore (donor lymphocyte infusion; DLI) può essere in grado di reindurre la remissione completa della malattia.
